Osteonecrose dos Maxilares relacionada a Medicamentos (MRONJ)

O que é osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos (MRONJ)?

A MRONJ é definida como osso exposto, ou  se não tiver exposto, osso que pode ser sondado através de uma fístula intraoral ou extraoral na região maxilofacial, que persiste por mais de 8 semanas, nos pacientes que estejam ou já estiveram em tratamento com terapia antirreabsortiva isoladamente ou em combinação com imunomoduladores ou medicamentos antiangiogênicos, sem história de radioterapia nos maxilares ou doença metastática nos mesmos¹. Porém, na última diretriz de 2022¹, a própria AAOMS considera um estadio bem inicial de MRONJ que ainda não exista osso exposto, nem fístula. Isso torna o diagnóstico mais desafiador para o dentista. Essa ausência de sinais clássicos podem confundir o profissional ao diagnóstico. Também a ausência de queixas por parte do paciente, pode levar a um atraso no diagnóstico e consequentemente no tratamento. Por esse motivo a recomendação dada aos pacientes que usam medicamentos que podem predispor à MRONJ é que, tenham sempre acompanhamento odontológico especializado¹. Exames clínicos da cavidade bucal feitos com regularidade nesses pacientes, ajudam no diagnóstico precoce e em tratamentos com taxas mais altas de sucesso para a MRONJ.

Referência bibliográfica

1.Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2022 May;80(5):920-943. doi: 10.1016/j.joms.2022.02.008. Epub 2022 Feb 21. PMID: 35300956.

Quais exemplos de medicamentos que podem predispor a MRONJ?

Inicialmente, para esclarecer ao leitor, os medicamentos citados abaixo, são prescritos para algumas doenças como por exemplo a osteoporose/osteopenia ou metástases ósseas. Existem outras indicações para o uso desses medicamentos, porém nossa abordagem é voltada para o paciente oncológico.

1. Medicamentos antirreabsortivos¹

1.1 Bisfosfonatos:

1.1.1 Zoledronato (Zometa®, Aclasta®, Reclast®)

1.1.2 Pamidronato (Aredia®, Fauldpami®, Pamidrom®, Pamired®)

1.1.3 Alendronato (Alendil®, Bonalen®, Cleveron®, Endronax®,Endrox®, Fosamax®, Minusorb®, Ossomax®, Ostenan®, Osteofar®,  Osteoform®,Osteoral®, Recalfe®)

1.1.4 Ibandronato (Bonviva®, Osteoban®, Bondronat®)

1.1.5 Risedronato (Osteotrat®, Actonel®)

1.1.6 Olpadronato (Olpa®) 

1.1.7 Neridronato (Nerixia®)

1.1.8 Clodronato  (Bonefós®, Ostac®)

1.1.9 Tiludronato (Skelid®)

1.1.10 Etidronato (Didronel®)

1.2 Denosumabe:

1.2.1 Prolia®

1.2.2 Xgeva®  

Obs: a literatura evidencia que altas doses de bisfosfonatos, especialmente o zoledronato, estão relacionados a diminuição da angiogênese (estudos in vitro)^2,3 e diminuição dos níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em estudos humanos^4,5. Portanto um comprometimento da vascularização também é fator importante a se considerar no desenvolvimento da MRONJ.

Referências bibliográficas

1. Anastasilakis AD, Pepe J, Napoli N, Palermo A, Magopoulos C, Khan AA, Zillikens MC, Body JJ. Osteonecrosis of the Jaw and Antiresorptive Agents in Benign and Malignant Diseases: A Critical Review Organized by the ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Apr 19;107(5):1441-1460. doi: 10.1210/clinem/dgab888. PMID4922381; PMCID: PMC9016445.
2. Wood J, Bonjean K, Ruetz S, Bellahcène A, Devy L, Foidart JM, Castronovo V, Green JR. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Sep;302(3):1055-61. doi: 10.1124/jpet.102.035295. PMID: 12183663.
3. Misso G, Porru M, Stoppacciaro A, Castellano M, De Cicco F, Leonetti C, Santini D, Caraglia M. Evaluation of the in vitro and in vivo antiangiogenic effects of denosumab and zoledronic acid. Cancer Biol Ther. 2012 Dec;13(14):1491-500. doi: 10.4161/cbt.22274. Epub 2012 Sep 18. PMID: 22990205; PMCID: PMC3542241.
4. Ferretti G, Fabi A, Carlini P, Papaldo P, Cordiali Fei P, Di Cosimo S, Salesi N, Giannarelli D, Alimonti A, Di Cocco B, D’Agosto G, Bordignon V, Trento E, Cognetti F. Zoledronic-acid-induced circulating level modifications of angiogenic factors, metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients. Oncology. 2005;69(1):35-43. doi: 10.1159/000087286. Epub 2005 Aug 2. PMID: 16088233.
5. Santini D, Vincenzi B, Galluzzo S, Battistoni F, Rocci L, Venditti O, Schiavon G, Angeletti S, Uzzalli F, Caraglia M, Dicuonzo G, Tonini G. Repeated intermittent low-dose therapy with zoledronic acid induces an early, sustained, and long-lasting decrease of peripheral vascular endothelial growth factor levels in cancer patients. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4482-6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0551. PMID: 17671133.

2. Medicamentos não antirreabsortivos¹

2.1 Glicocorticóides. Estudos sugerem que a resposta imunológica desregulada pode contribuir para o desenvolvimento de MRONJ. As taxas de MRONJ aumentaram quando glicocorticóides são coadministrados com os bisfosfonatos^2,3,4. A explicação é que os glicocorticoides exercem efeitos imunomoduladores em subpopulações de células T ⁵.

2.2 Aflibercepte (Zaltrap®). Classificação terapêutica: antiangiogênico.

2.3 Axitinibe (Inlyta®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase.

2.4 Bevacizumabe (Avastin® Biossimilares: Mvasi®, Zirabev®). Classificação terapêutica: anticorpo monoclonal/antiangiogênico.

2.5 Cabozantinibe (Cabometyx®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase (TK).

2.6 Dabrafenibe (Tafinlar®). Classificação terapêutica: inibidor de BRAF.

2.7 Dasatinibe (Sprycel®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase.

2.8 Erlotinibe (Tarceva®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase/anti-EGFR.

2.9 Everolimus (AFINITOR®, Everolimo genérico). Classificação terapêutica: inibidor da quinase mTOR (alvo da rapamicina nos mamíferos).

2.10 Imatinibe (Glivec®, Imatinibe genérico). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase (TK).

2.11 Ipilimumabe (Yervoy®). Classificação terapêutica: anticorpo monoclonal anti-CTLA-4.

2.12 Nivolumabe (Opdivo®). Classificação terapêutica: anticorpo monoclonal anti-PD-1.

2.13 Pazopanibe (Votrient®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase/múltiplos receptores.

2.14 Regorafenibe (Stivarga®). Classificação terapêutica: inibidor de múltiplas quinases.

2.15 Rituximabe (Mabthera®, Mabthera®SC. Biossimilares: Riximyo®, Vivaxxia®, Truxima®, Ruxience®, Riabni®, Bio-Manguinhos Rituximabe). Classificação terapêutica: anticorpo monoclonal.

2.16 Sorafenibe (Nexavar®). Classificação terapêutica: inibidor de múltiplas tirosinas quinases.

2.17 Sunitinibe (Sutent®). Classificação terapêutica:  inibidor de tirosina quinase/múltiplos receptores.

2.18 Tensirolimo. (Torisel®). Classificação terapêutica: inibidor da quinase mTOR.

2.19 Trametinibe (Mekinist®). Classificação terapêutica: inibidor de MEK.

3. Alguns regimes de quimioterapia:

3.1 Citarabina, idarrubicina e daunorrubicina; 

3.2 Gemcitabina, vinorelbina e doxorrubicina; 

3.3 Doxorrubicina e ciclofosfamida;

3.4 5-azacitidina

Referências bibliográficas

1. Anastasilakis AD, Pepe J, Napoli N, Palermo A, Magopoulos C, Khan AA, Zillikens MC, Body JJ. Osteonecrosis of the Jaw and Antiresorptive Agents in Benign and Malignant Diseases: A Critical Review Organized by the ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Apr 19;107(5):1441-1460. doi: 10.1210/clinem/dgab888. PMID: 34922381; PMCID: PMC9016445.
2. Sonis ST, Watkins BA, Lyng GD, Lerman MA, Anderson KC. Bony changes in the jaws of rats treated with zoledronic acid and dexamethasone before dental extractions mimic bisphosphonate-related osteonecrosis in cancer patients. Oral Oncol. 2009 Feb;45(2):164-72. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.04.013. Epub 2008 Aug 19. PMID: 18715819.
3. Ferretti G, Fabi A, Carlini P, Papaldo P, Cordiali Fei P, Di Cosimo S, Salesi N, Giannarelli D, Alimonti A, Di Cocco B, D’Agosto G, Bordignon V, Trento E, Cognetti F. Zoledronic-acid-induced circulating level modifications of angiogenic factors, metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients. Oncology. 2005;69(1):35-43. doi: 10.1159/000087286. Epub 2005 Aug 2. PMID: 16088233.
4. McGowan K, McGowan T, Ivanovski S. Risk factors for medication-related osteonecrosis of the jaws: A systematic review. Oral Dis. 2018 May;24(4):527-536. doi: 10.1111/odi.12708. Epub 2017 Aug 2. PMID: 28656643.
5. Kikuiri T, Kim I, Yamaza T, Akiyama K, Zhang Q, Li Y, Chen C, Chen W, Wang S, Le AD, Shi S. Cell-based immunotherapy with mesenchymal stem cells cures bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like disease in mice. J Bone Miner Res. 2010 Jul;25(7):1668-79. doi: 10.1002/jbmr.37. PMID: 20200952; PMCID: PMC3154005.

Quais as causas da MRONJ?

A MRONJ é considerada uma doença multifatorial. Com uma incidência muito variável na literatura (1 a 17%), ainda não se sabe quais os mecanismos que ajudam a desenvolver a doença, mas a existência de vários fatores somados, fazem aparecer a MRONJ¹. Sabe-se que para considerar MRONJ, o paciente tem que estar em uso das medicações que causam esse tipo de osteonecrose, pois a supressão da remodelação óssea é uma hipótese central em sua fisiopatologia.  Associado ao uso do medicamento, fatores locais e/ou sistêmicos ajudam a aumentar o risco de ter a doença^1,2.  Como exemplo de fatores locais podemos citar  presença de focos de infecção bucal,  traumas por próteses removíveis mal adaptadas, exodontias e/ou colocação de implantes dentários³. A literatura esclarece que, o manejo inadequado da cavidade bucal nos tratamentos odontológicos podem aumentar o risco da doença. Condutas como colocação de implantes ainda não são totalmente recomendadas pela literatura¹. Outras cirurgias bucais, como as exodontias devem ser feitas com protocolos que estimulem a cicatrização. E ainda para outras cirurgias bucais, não existe dados consistentes para estabelecer o risco¹. Segundo a literatura mais recente, pode ser que a doença dental ou periodontal, que levou a perda do dente, a causadora da MRONJ e não a exodontia propriamente dita¹. A colocação de grampos de isolamento também já foi descrita como fator que propiciou o desenvolvimento da MRONJ⁴.

Embora o manejo não adequado da cavidade bucal, nos procedimentos odontológicos, sejam os mais associados ao desenvolvimento da MRONJ, fatores sistêmicos também devem ser considerados no seu desenvolvimento. Pacientes com câncer que usam essas medicações terão mais risco que pacientes que usam as mesmas medicações para tratamento de doenças benignas, como a osteoporose. A explicação provável é que nos pacientes oncológicos ocorre uma supressão mais intensa e prolongada da renovação do osso (causada pela dose mais alta e mais frequente da medicação), além de que eles fazem terapias concomitantes a esses medicamentos como por exemplo o uso de glicocorticoides, quimioterapia, agentes antiangiogênicos. Nesses pacientes é frequente haver uma diminuição dos cuidados com a saúde bucal o que também é fator de risco para o desenvolvimento da doença. O tabaco provavelmente também aumenta o risco da doença, dada a sua capacidade de produzir alterações no epitélio oral, retardar a cicatrização de feridas e piorar as doenças de gengiva. Idade avançada e tratamento com o denosumabe foram também considerados fatores de risco para MRONJ¹.

Referências bibliográficas

1. Ikesue H, Mouri M, Tomita H, Hirabatake M, Ikemura M, Muroi N, Yamamoto S, Takenobu T, Tomii K, Kawakita M, Katoh H, Ishikawa T, Yasui H, Hashida T. Associated characteristics and treatment outcomes of medication-related osteonecrosis of the jaw in patients receiving denosumab or zoledronic acid for bone metastases. Support Care Cancer. 2021 Aug;29(8):4763-4772. doi: 10.1007/s00520-021-06018-x. Epub 2021 Feb 1. PMID: 33527228; PMCID: PMC8236436.

2. Saad F, Brown JE, Van Poznak C, Ibrahim T, Stemmer SM, Stopeck AT, Diel IJ, Takahashi S, Shore N, Henry DH, Barrios CH, Facon T, Senecal F, Fizazi K, Zhou L, Daniels A, Carrière P, Dansey R. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol. 2012 May;23(5):1341-1347. doi: 10.1093/annonc/mdr435. Epub 2011 Oct 10. PMID: 21986094.

3. Thumbigere-Math V, Michalowicz BS, Hodges JS, Tsai ML, Swenson KK, Rockwell L, Gopalakrishnan R. Periodontal disease as a risk factor for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J Periodontol. 2014 Feb;85(2):226-33. doi: 10.1902/jop.2013.130017. Epub 2013 Jun 20. PMID: 23786404; PMCID: PMC3972496.

4. Gallego L, Junquera L, Pelaz A, Díaz-Bobes C. Rubber dam clamp trauma during endodontic treatment: a risk factor of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw? J Oral Maxillofac Surg. 2011 Jun;69(6):e93-5. doi: 10.1016/j.joms.2010.06.197. Epub 2011 Jan 6. PMID: 21211886.

Quais as principais queixas que os pacientes podem ter nos casos de MRONJ?

Nem sempre o paciente vai ter queixa, principalmente nos casos iniciais de MRONJ. A doença é muitas vezes silenciosa no início, e o paciente nem sabe que já está com MRONJ. Atualmente, a recomendação é avaliação odontológica especializada periódica com objetivo de diagnosticar precocemente a doença. A diretriz de 2022 feita pela AAOMS¹ descreve um estadio 0 da doença com sintomas bem inespecíficos, referida como variante de osso não exposto. Nesses casos pacientes sem evidência clínica de osso necrótico, apresentam sintomas inespecíficos ou achados clínicos e radiográficos, como: sintomas de odontalgia não explicada por causa odontogênica, dor óssea incômoda e dolorosa na mandíbula, que pode irradiar para a região da articulação temporomandibular, dor sinusal, que pode estar associada a inflamação e espessamento da parede do seio maxilar, função neurossensorial alterada. Clinicamente esses pacientes podem apresentar: mobilidade dental sem doença periodontal que justifique a mesma, edema intraoral ou extraoral. Os achados radiográficos também são bem inespecíficos como reabsorção óssea alveolar não relacionada à doença periodontal crônica, alterações no padrão trabecular de osso esclerótico e não formação óssea nos alvéolos pós exodontia, regiões de osteosclerose envolvendo o osso alveolar e/ou o osso cortical de base de mandíbula, espessamento do ligamento periodontal (espessamento da lâmina dura, esclerose e diminuição do tamanho do espaço do ligamento periodontal). Esses achados inespecíficos, que caracterizam essa variante de MRONJ sem exposição óssea, podem ocorrer em pacientes com história prévia de estadio 1, 2 ou 3 da doença que foram curados e não apresentam evidência clínica de osso exposto. A progressão do estádio 0 para o estadio 1 foi relatada em até 50% dos pacientes com doença em estadio 0. Sendo assim, a recomendação da AAOMS é a de considerar a doença em estágio 0 como um potencial precursor da MRONJ. Por isso atenção máxima deve ser dada aos casos não clássicos da doença. O profissional deve considerar sempre cada caso com um risco potencial de evolução da doença para seus estadios mais graves, evitando assim subtratamentos da doença.

No estadio 1, os pacientes podem ter osso exposto ou fístula e serem assintomáticos. Com a evolução para o estádio 2 já tem-se evidência de infecção/inflamação e esses pacientes são sintomáticos.

Estadio 3, com a presença de osso exposto e necrótico ou fístula,  a extensão da exposição óssea pode chegar a base e/ou ramo da mandíbula, seio maxilar e osso zigomático. As fraturas patológicas podem ocorrer, além do aparecimento da fístula extraoral, comunicação oral antral/oral-nasal.

O quê diz a literatura sobre a suspensão do medicamento em caso de MRONJ?

Os trabalhos da literatura comprovam que a suspensão pode ser ruim para o paciente¹. Então, que  decide essa suspensão é o médico que prescreveu o medicamento (que normalmente é o oncologista ou o hematologista). A suspensão é baseada no risco/benefício ao paciente¹. Um vez que os benefícios de continuar o medicamento sejam maiores, o melhor é manter a medicação e fazer o tratamento da MRONJ.

Referências bibliográficas

1. Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2022 May;80(5):920-943. doi: 10.1016/j.joms.2022.02.008. Epub 2022 Feb 21. PMID: 35300956.

O nosso assunto sobre MRONJ não termina aqui. Continuamente vamos estar alimentando essa página com esse assunto tão rico e intrigante.