MRONJ é uma infecção que ocorre nos ossos da boca (maxila e mandíbula) de pacientes que, fizeram ou fazem uso de alguns tipos de medicamentos usados para tratamento de câncer ou para tratamento de osteoporose/osteopenia (veja a lista desses medicamentos na sessão seguinte). Essa infecção está mais propícia de ocorrer quando o manejo odontológico desses pacientes não é feito da forma adequada ou quando o paciente começa a usar esses medicamentos tendo focos de infecção na boca (embora existam relatos de alguns casos sem causa aparente). Para o diagnóstico de MRONJ, o paciente não pode ter feito radioterapia em região de cabeça e pescoço e também o profissional deve descartar a possibilidade dessa infecção óssea ser o resultado de uma metástase nos ossos da boca, de um tumor originado em outros locais (como exemplo a próstata ou a mama). Sendo assim, esses 3 critérios citados (uso de medicamentos específicos, presença de infecção nos ossos e exclusão de: irradiação ou metástase) são os recomendados pela Associação Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais (AAOMS) para o diagnóstico de MRONJ.

OBS: pelos critérios iniciais da AAOMS¹, esse osso infectado deveria estar exposto na cavidade bucal ou existir a presença de uma fístula intra ou extra oral. Porém atualmente a própria AAOMS, considera um estádio bem inicial de MRONJ que ainda não exista osso exposto, nem fístula. Isso torna o diagnóstico mais desafiador para o dentista.

1. Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2022 May;80(5):920-943. doi: 10.1016/j.joms.2022.02.008. Epub 2022 Feb 21. PMID: 35300956.

A MRONJ é considerada uma doença multifatorial. Ainda não se sabe quais os mecanismos que ajudam a desenvolver a doença, mas a existência de vários fatores somados fazem aparecer a MRONJ. Sabe-se que para considerar MRONJ, o paciente tem que estar em uso das medicações que causam esse tipo de osteonecrose. Associado ao uso do medicamento, outros fatores ajudam a aumentar o risco de ter a doença^1,2.  Como exemplo de fatores locais podemos citar a falta de saúde bucal (com presença de dentes infectados, doença de gengiva, etc), dentaduras ou próteses parciais mal adaptadas que estão constantemente machucando a gengiva e colocação de implantes dentários. Os outros procedimentos odontológicos como por exemplo: extrações dentárias, remoção de tártaro, cirurgias de enxerto ou outras cirurgias periodontais, colocação de grampos nos isolamentos, quando necessários, devem ser feitos com protocolos adequados diminuindo assim o risco do paciente desenvolver a MRONJ. Se são as extrações dentais a causa primária da MRONJ, isso já é questionável na literatura, visto que a causa primária pode não ser a extração e sim as doenças dentárias que existiam antes da extração e que, essas foram as causas da indicação da extração. Embora o manejo não adequado da cavidade bucal, nos procedimentos odontológicos, sejam os mais associados ao desenvolvimento da MRONJ, fatores sistêmicos também devem ser considerados no seu desenvolvimento. Pacientes com câncer que usam essas medicações terão mais risco que pacientes que usam as mesmas medicações para tratamento de doenças benignas, como a osteoporose. A explicação provável é que nos pacientes oncológicos ocorre uma supressão mais intensa e prolongada da renovação do osso (causada pela dose mais alta e mais frequente da medicação), além de que eles fazem terapias concomitantes a esses medicamentos como por exemplo o uso de glicocorticóides, quimioterapia, agentes antiangiogênicos. Nesses pacientes é frequente haver uma diminuição dos cuidados com a saúde bucal o que também é fator de risco para o desenvolvimento da doença. O tabaco provavelmente também aumenta o risco da doença, dada a sua capacidade de produzir alterações no epitélio oral, retardar a cicatrização de feridas e piorar as doenças de gengiva.

Referências bibliográficas

1.Ikesue H, Mouri M, Tomita H, Hirabatake M, Ikemura M, Muroi N, Yamamoto S, Takenobu T, Tomii K, Kawakita M, Katoh H, Ishikawa T, Yasui H, Hashida T. Associated characteristics and treatment outcomes of medication-related osteonecrosis of the jaw in patients receiving denosumab or zoledronic acid for bone metastases. Support Care Cancer. 2021 Aug;29(8):4763-4772. doi: 10.1007/s00520-021-06018-x. Epub 2021 Feb 1. PMID: 33527228; PMCID: PMC8236436.

2.Saad F, Brown JE, Van Poznak C, Ibrahim T, Stemmer SM, Stopeck AT, Diel IJ, Takahashi S, Shore N, Henry DH, Barrios CH, Facon T, Senecal F, Fizazi K, Zhou L, Daniels A, Carrière P, Dansey R. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol. 2012 May;23(5):1341-1347. doi: 10.1093/annonc/mdr435. Epub 2011 Oct 10. PMID: 21986094.

Nem sempre o paciente vai ter queixa, principalmente nos casos iniciais de MRONJ. A doença é muitas vezes silenciosa no início, e o paciente nem sabe que já está com MRONJ. Atualmente, a orientação dada a esses pacientes é que passem por consultas periódicas com seu dentista oncologista, para um exame detalhado da cavidade bucal.

Em casos de queixas, a principal delas é a dor no osso. Nem sempre o paciente sabe identificar onde é a dor, e muitas vezes é uma dor irradiada, sem um ponto localizado. Além da dor, pode aparecer uma fístula dentro da boca ou essa pode exteriorizar na face do paciente (esses casos já indicam a doença num estadio mais avançado). Nesses casos o paciente pode relatar ¨gosto amargo na boca¨. Os dentes próximos da área de MRONJ podem ficar com mobilidade (ou seja bambos) com a evolução da doença.

Em casos do desenvolvimento da doença após uma extração dentária ou da colocação de um implante, a queixa mais comum é a de não cicatrização da região em que foi feita a extração, e nos casos de implantes um relato comum é que o implante não está firme no osso.

Se feito sem os cuidados recomendados pela literatura, sim. O ideal é que, para aumentar a segurança desses pacientes, os tratamentos odontológicos (sejam quais forem) sejam feitos por equipes odontológicas que tenham experiência na prevenção e no tratamento da MRONJ. O importante é que esses pacientes tenham assistência odontológica periodicamente.

Inicialmente, para esclarecer ao leitor, os medicamentos citados abaixo, são prescritos para algumas doenças como por exemplo a osteoporose/osteopenia ou metástases ósseas de câncer. Existem outras indicações para o uso desses medicamentos, porém nossa abordagem é voltada para o paciente oncológico.

A relação, de alguns exemplos de medicamentos, é baseada na literatura¹.

1. Medicamentos antirreabsortivos

1.1 Bisfosfonatos:

1.1.1 Zoledronato (Zometa®, Aclasta®, Reclast®)

1.1.2 Pamidronato (Aredia®, Fauldpami®, Pamidrom®, Pamired®)

1.1.3 Alendronato (Alendil®, Bonalen®, Cleveron®, Endronax®,Endrox®, Fosamax®, Minusorb®, Ossomax®, Ostenan®, Osteofar®,  Osteoform®,Osteoral®, Recalfe®)

1.1.4 Ibandronato (Bonviva®, Osteoban®, Bondronat®)

1.1.5 Risedronato (Osteotrat®, Actonel®)

1.1.6 Olpadronato (Olpa®) 

1.1.7 Neridronato (Nerixia®)

1.1.8 Clodronato  (Bonefós®, Ostac®)

1.1.9 Tiludronato (Skelid®)

1.1.10 Etidronato (Didronel®)

1.2 Denosumabe:

1.2.1 Prolia®

1.2.2 Xgeva®  

Obs: a literatura evidencia que altas doses de bisfosfonatos, especialmente o zoledronato, estão relacionados a diminuição da angiogênese (estudos in vitro)^2,3 e diminuição dos níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em estudos humanos^4,5. Portanto um comprometimento da vascularização também é fator importante a se considerar no desenvolvimento da MRONJ.

Referências bibliográficas

1. Anastasilakis AD, Pepe J, Napoli N, Palermo A, Magopoulos C, Khan AA, Zillikens MC, Body JJ. Osteonecrosis of the Jaw and Antiresorptive Agents in Benign and Malignant Diseases: A Critical Review Organized by the ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Apr 19;107(5):1441-1460. doi: 10.1210/clinem/dgab888. PMID: 34922381; PMCID: PMC9016445.
2. Wood J, Bonjean K, Ruetz S, Bellahcène A, Devy L, Foidart JM, Castronovo V, Green JR. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Sep;302(3):1055-61. doi: 10.1124/jpet.102.035295. PMID: 12183663.
3. Misso G, Porru M, Stoppacciaro A, Castellano M, De Cicco F, Leonetti C, Santini D, Caraglia M. Evaluation of the in vitro and in vivo antiangiogenic effects of denosumab and zoledronic acid. Cancer Biol Ther. 2012 Dec;13(14):1491-500. doi: 10.4161/cbt.22274. Epub 2012 Sep 18. PMID: 22990205; PMCID: PMC3542241.
4. Ferretti G, Fabi A, Carlini P, Papaldo P, Cordiali Fei P, Di Cosimo S, Salesi N, Giannarelli D, Alimonti A, Di Cocco B, D’Agosto G, Bordignon V, Trento E, Cognetti F. Zoledronic-acid-induced circulating level modifications of angiogenic factors, metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients. Oncology. 2005;69(1):35-43. doi: 10.1159/000087286. Epub 2005 Aug 2. PMID: 16088233.
5. Santini D, Vincenzi B, Galluzzo S, Battistoni F, Rocci L, Venditti O, Schiavon G, Angeletti S, Uzzalli F, Caraglia M, Dicuonzo G, Tonini G. Repeated intermittent low-dose therapy with zoledronic acid induces an early, sustained, and long-lasting decrease of peripheral vascular endothelial growth factor levels in cancer patients. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4482-6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0551. PMID: 17671133.

2. Medicamentos não antirreabsortivos¹

2.1 Glicocorticóides. Estudos sugerem que a resposta imunológica desregulada pode contribuir para o desenvolvimento de MRONJ. As taxas de MRONJ aumentaram quando glicocorticóides são coadministrados com os bisfosfonatos^2,3,4. A explicação é que os glicocorticoides exercem efeitos imunomoduladores em subpopulações de células T ⁵.

2.2 Aflibercepte (Zaltrap®). Classificação terapêutica: antiangiogênico.

2.3 Axitinibe (Inlyta®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase.

2.4 Bevacizumabe (Avastin® Biossimilares: Mvasi®, Zirabev®). Classificação terapêutica: anticorpo monoclonal/antiangiogênico.

2.5 Cabozantinibe (Cabometyx®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase (TK).

2.6 Dabrafenibe (Tafinlar®). Classificação terapêutica: inibidor de BRAF.

2.7 Dasatinibe (Sprycel®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase.

2.8 Erlotinibe (Tarceva®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase/anti-EGFR.

2.9 Everolimus (AFINITOR®,  Everolimo genérico). Classificação terapêutica: inibidor da quinase mTOR  (alvo da rapamicina nos mamíferos).

2.10 Imatinibe (Glivec®, Imatinibe genérico). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase (TK).

2.11 Ipilimumabe (Yervoy®). Classificação terapêutica: anticorpo monoclonal anti-CTLA-4.

2.12 Nivolumabe (Opdivo®). Classificação terapêutica: anticorpo monoclonal anti-PD-1.

2.13 Pazopanibe (Votrient®). Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase/múltiplos receptores.

2.14 Regorafenibe (Stivarga®). Classificação terapêutica: inibidor de múltiplas quinases.

2.15 Rituximabe (Mabthera®, Mabthera®SC. Biossimilares: Riximyo®, Vivaxxia®, Truxima®, Ruxience®, Riabni®, Bio-Manguinhos Rituximabe). Classificação terapêutica: anticorpo monoclonal.

2.16 Sorafenibe (Nexavar®). Classificação terapêutica: inibidor de múltiplas tirosinas quinases.

2.17 Sunitinibe (Sutent®). Classificação terapêutica:  inibidor de tirosina quinase/múltiplos receptores.

2.18 Tensirolimo. (Torisel®). Classificação terapêutica: inibidor da quinase mTOR.

2.19 Trametinibe (Mekinist®). Classificação terapêutica: inibidor de MEK.

3. Alguns regimes de quimioterapia:

3.1 Citarabina, idarrubicina e daunorrubicina; 

3.2 Gemcitabina, vinorelbina e doxorrubicina; 

3.3 Doxorrubicina e ciclofosfamida;

3.4 5-azacitidina

Referências bibliográficas

1. Anastasilakis AD, Pepe J, Napoli N, Palermo A, Magopoulos C, Khan AA, Zillikens MC, Body JJ. Osteonecrosis of the Jaw and Antiresorptive Agents in Benign and Malignant Diseases: A Critical Review Organized by the ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Apr 19;107(5):1441-1460. doi: 10.1210/clinem/dgab888. PMID: 34922381; PMCID: PMC9016445.
2. Sonis ST, Watkins BA, Lyng GD, Lerman MA, Anderson KC. Bony changes in the jaws of rats treated with zoledronic acid and dexamethasone before dental extractions mimic bisphosphonate-related osteonecrosis in cancer patients. Oral Oncol. 2009 Feb;45(2):164-72. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.04.013. Epub 2008 Aug 19. PMID: 18715819.
3. Ferretti G, Fabi A, Carlini P, Papaldo P, Cordiali Fei P, Di Cosimo S, Salesi N, Giannarelli D, Alimonti A, Di Cocco B, D’Agosto G, Bordignon V, Trento E, Cognetti F. Zoledronic-acid-induced circulating level modifications of angiogenic factors, metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients. Oncology. 2005;69(1):35-43. doi: 10.1159/000087286. Epub 2005 Aug 2. PMID: 16088233.
4. McGowan K, McGowan T, Ivanovski S. Risk factors for medication-related osteonecrosis of the jaws: A systematic review. Oral Dis. 2018 May;24(4):527-536. doi: 10.1111/odi.12708. Epub 2017 Aug 2. PMID: 28656643.
5. Kikuiri T, Kim I, Yamaza T, Akiyama K, Zhang Q, Li Y, Chen C, Chen W, Wang S, Le AD, Shi S. Cell-based immunotherapy with mesenchymal stem cells cures bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like disease in mice. J Bone Miner Res. 2010 Jul;25(7):1668-79. doi: 10.1002/jbmr.37. PMID: 20200952; PMCID: PMC3154005.

Sim. Todo foco de infecção bucal pode ser fator de risco. Os mais comuns são as doenças de gengiva ou as oriundas do canal do dente infectado, restos de raiz, cárie, dentaduras ou próteses parciais mal adaptadas. Pacientes que fazem uso desses medicamentos devem ter saúde bucal como uma forma de prevenção bem segura e eficaz à MRONJ.